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三重催化，簡(jiǎn)單烯烴參與的醛不對(duì)稱α-烷基化

來源: X-MOL 2017-07-17 16:24:57

羰基α位的烷基化反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中一類最基本的轉(zhuǎn)化，20世紀(jì)80年代，Evans和Meyers等人通過手性助催化劑構(gòu)建羰基α位的不對(duì)稱烷基化過程。隨后化學(xué)家們相繼報(bào)道了新穎的催化方法來實(shí)現(xiàn)這一反應(yīng)，如相轉(zhuǎn)移催化、Cr(salen)絡(luò)合物催化等。除此之外，二級(jí)胺作為有機(jī)分子催化劑廣泛用于羰基α位的官能化反應(yīng)，但使用鹵代烷烴作為烷基化試劑進(jìn)行羰基α位烷基化反應(yīng)仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。這主要由于底物自身容易發(fā)生Aldol反應(yīng)，與此同時(shí)，催化劑也可能發(fā)生烷基化的競(jìng)爭(zhēng)過程。

美國(guó)普林斯頓大學(xué)化學(xué)系的大牛David MacMillan教授在光氧化還原/有機(jī)分子催化領(lǐng)域做出了非常杰出的貢獻(xiàn)。2007年，MacMillan團(tuán)隊(duì)報(bào)道了利用SOMO活化的策略將烯胺中間體轉(zhuǎn)化成親電性的3πe-烯胺自由基，成功實(shí)現(xiàn)了羰基α位的不對(duì)稱官能化反應(yīng)（Science, 2007, 316, 582-585）。然而該反應(yīng)存在一些局限性，如需要過量的氧化劑和預(yù)先制備π親核烯烴等。最近，他們又在Nature Chemistry 上發(fā)表論文，報(bào)道了三種催化體系——光氧化還原/烯胺/氫原子轉(zhuǎn)移（hydrogen-atom transfer，HAT）催化協(xié)同作用下，醛與簡(jiǎn)單烯烴發(fā)生不對(duì)稱加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了醛的直接、對(duì)映選擇性α-烷基化

在以往工作的基礎(chǔ)上，他們?cè)O(shè)想將SOMO活化和光氧化還原有效結(jié)合起來產(chǎn)生親電性的3πe-烯胺自由基，接著與簡(jiǎn)單烯烴發(fā)生加成反應(yīng)生成親核性的自由基。而要想得到最終的加成產(chǎn)物，他們必須設(shè)計(jì)烯胺自由基與烯烴加成反應(yīng)的不可逆過程，這就涉及還原性HAT的參與，同時(shí)保證還原體系是氧化還原中性的。整個(gè)循環(huán)過程需要注意的關(guān)鍵因素如下：（1）HAT催化劑能夠成功區(qū)分3πe-烯胺自由基和加成生成的烷基自由基；（2）考慮到加成反應(yīng)生成烷基自由基的可逆性，HAT催化劑的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)對(duì)SOMO加成步驟的手性控制具有影響；（3）三種催化劑之間存在相互聯(lián)系，光催化劑和HAT催化劑的有效再生需要多重催化過程的協(xié)同保證。MacMillan教授通過使用具有弱酸性、弱S-H鍵的硫酚作為HAT催化劑，成功實(shí)現(xiàn)了三催化體系的有效循環(huán)

作者首先嘗試醛的分子內(nèi)不對(duì)稱烷基化反應(yīng)，對(duì)能否實(shí)現(xiàn)以上催化循環(huán)進(jìn)行驗(yàn)證。他們使用3/12/8組合共同作為催化劑，令人欣喜的是，通過這一三催化體系能有效得到手性環(huán)化的產(chǎn)物。不管底物醛中的X是C、O還是N，R1和R2是脂肪鏈取代基還是環(huán)烷烴取代基，都能以良好的產(chǎn)率（62-88%）、優(yōu)秀的對(duì)映選擇性（88-95%）和非對(duì)映選擇性（3/1 - >20/1）得到產(chǎn)物13-22。當(dāng)使用四取代烯烴修飾的醛作為底物時(shí)，雖然產(chǎn)物23的產(chǎn)率和非對(duì)映選擇性尚可，但是只得到50%的對(duì)映選擇性。作者將底物的脂肪鏈進(jìn)行增元或減元，能以良好的產(chǎn)率和選擇性得到五元環(huán)或七元環(huán)產(chǎn)物（圖3）。

催化

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